关键词：LMM，proximal contaminal, LOCO
目前的GWAS已经开始逐渐使用线性混合模型（ linear mixed models ，LMM）来代替早期的线性模型，主要原因是线性混合模型能够校正多种原因造成的混淆，例如遗传关联（ genetic relatedness ），家庭关联（ familial relatedness ），群体分层（ population structure ）等，LMM模型也因此能够控制假阳性，并提高检验power。
但在使用混合线性模型中一个重要的问题就是，当我们在GRM中纳入了被检验的SNP时，反而会导致power降低。原因是在模型中我们对待检测SNP进行了二重拟合（ double-fitting ），即:
- 1 . 作为检验关联时的固定效应（fixed effect）
- 2. 在GRM中作为随机效应 （random effect）
这种现象就被称为 临近污染 “proximal contamination”。
为了避免此现象造成的power损失，理论上在构建null模型中排除掉待检验SNP是正确的做法，但这样太占运算资源，所以在实践中，我们会采用 LOCO Leave-one-chromosome-out ，即使用排除掉待检验SNP所在的染色体的所有SNP，再进行检验（也就是说我们有对应22个常染色体的loco null模型）。
目前主流的软件都已支持loco，只需要–loco 指定即可。
参考：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3597090/
Advantages and pitfalls in the application of mixed-model association methods
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