本方法由Regeneron Genetics Center开发，regenie基于一种机器学习方法（Stacked block ridge regression）。Regenie相比于之前的基于LMM的方法，如bolt-LMM，fastGWA，以及SAIGE等方法，具有以下主要特点：
- 1 相比其他方法 更快，更省内存。
- 2 可适用于数量表型，或是二分类表性。
- 3 可以同时对多个表型进行检验。
- 4 可以矫正在case-control不平衡时，mac过低造成的SNP效应值的过高估计（SAIGE-SPA存在此问题）。
regenie 方法简介：
regenie与saige或fastGWA一样，同样采用了两个步骤的模式来进行检验。
STEP 1，估计空模型 （主要利用 Stacked block ridge regression的方法）
1 层叠区块脊回归 Stacked block ridge regression
1.1 分割区块 Block partitions
将转化后的基因型矩阵G分割为B个连续的区块，每个区块所包含的SNP都来自同一条染色体。定义区块的方法有很多种，例如物理距离，遗传距离等等，实际使用中，一般将区块大小固定。设mi为第i个区块的SNP数量，则有：
1.2 0级脊回归 Level 0 ridge regressions
这一步的目的是减小估计值的数量，使估计值能够捕获（1）区块中SNP之间的LD信息（2）SNP对表性的任何效应。
这一步考虑拟合带有L2惩罚项的线性模型（也就是脊回归）。
其中，
我们可以通过以下式子估计SNP的效应值γ
基于以上假设，我们可以将脊回归的收缩系数视为一个SNP遗传力的方程，即
由于我们并不知道SNP对于表型真实的效应值，所以考虑使用一组系数来反应SNP的遗传力可能的值。
更准确的说，就是选择R个介于0到1之间等间隔的值。然后利用该值来计算λ。
对于每个大小为Mi的区块，我们都可以计算出R个估计值，
第一步的结果就是一个Nx（BR）的预测值矩阵。
1.3 1级脊回归 Level 1 ridge regression
1.3 1级脊回归 Level 1 ridge regression
为了进一步整合第一步结果W中的预测值，在第一步脊回归的基础上再次脊回归（称为stacking），目的是通过惩罚项获得一个最优化的区块预测值的线性组合。
通过变换使W有单位方差，然后进行第二次脊回归，有
其中
该式的解可以由以下式子表示，
该式有一个封闭的解
一个最适的w*通过最小化预测值误差来获得，
由于W与表型相关，采用K-fold cross-validation来避免过拟合。
1.5 LOCO
为了避免近端污染（proximal contamination），在 cross-validation 的计算中会将一整条染色体的区块的值，设为0。这样最终，我们会有22个预测值。
1.6 对于二分类表型，
第一次回归与数量表型一样，但在第二次回归时，采用逻辑斯蒂回归而不是脊回归。
STEP 2 关联检验 Association testing
第二步，检验，
2.1 对于数量表型，考虑一下模型，
使用分数检验，统计量如下：
2.2 对于二分类表型，采用以下模型
2.3 Firth logistic regression（重点）
当case-control不平衡时，稀有变异的检验通常会有不稳定的效应估计值与标准差，主要是在逻辑斯蒂回归中，case里不存在minor allele时会出现拟完全分离（quasi-complete separation）。解决方案之一便是，在逻辑斯蒂回归中加入一个惩罚项，
但这个方法计算量巨大，所以regenie使用了近似的 Firth logistic regression ，使用了一个调整后的惩罚项：
这样就大大减少了计算量，最后应用likelihood ratio test (LRT) 来检验。
2.4 regnie在第二步中也支持saige所使用的SPA方法。这里就略过。
最后放上文章中的总结图：
参考：
GWASLab - GWAS实验室 