遗传力 Heritability 与 Missing heritability

本文关键词： Heritability， h2, family heritability , SNP heritability, GWAS heritability , Missing heritability

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遗传力的基础概念

遗传力（Heritability）是我们理解遗传与环境因素对性状影响的基础，定义为遗传方差占性状方差（总方差）的比值，可以理解为遗传因素对性状的影响，数学上以h2表示。

通常根据对遗传方差的定义而分为广义与狭义遗传力：

广义遗传力 broad-sense heritability ：

遗传方差VG也可进一步细分为

加性遗传效应是指当两个或多个基因对于某一性状，或是单个基因的不同等位基因对于某一性状的整体作用，等于它们单独作用之和。

非加性遗传效应 则包括 上位与显性遗传效应 。

因为对于绝大多数复杂性状，很少有证据证明有 非加性遗传效应存在，所以我们目前聚焦于主要考虑 加性遗传效应 的 狭义遗传力，

狭义遗传力 narrow-sense heritability ：

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遗传力的估计

我们有多种方法可以估计遗传力h2的大小，目前主要的方法有三种，通过双胞胎研究，SNP或是GWAS来估计。

h2 family ： 双胞胎研究，通过比较同卵与异卵双胞胎的相似性，计算得到h2，通常为这三种中最高。

h2 SNP ：GWAS研究所用chip上所有variants共同解释的方差 与 性状方差的比值，比 h2 family 低，但会显著高于h2 GWAS。可以使用GCTA的GREML模型来估计。（使用GCTA （GREML）来估计SNP-遗传力 SNP Heritability ）

h2 GWAS ：仅由GWAS所发现的某疾病相关variants解释的方差 与 性状方差的比值 ，三者中最低。

一般情况下，三者的关系：

更直观的关系如下图所示：

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Missing and hidden heritability

GWAS研究中一个核心问题便是 Missing heritability， 定义为 h2 family 与 h2 GWAS 之间的差值。 h2 GWAS 之所以低于 h2 family ，潜在的原因包括：非加性遗传效应（尽管目前证据很少），效应量大的稀有变异（rare variants），或是双胞胎研究中由于共同的环境因素而造成的过高估计。

Missing heritability 又可细分为 still- missing heritability 与 hidden heritability 。 still- missing heritability 为 h2 family 与 h2 SNP 之间的差，Yang 认为可能的原因是在GWAS研究中由于样本数量的限制，大多数效应量较小的遗传效应无法被可靠地检测。

而 hidden heritability 则为 h2 SNP 与 h2 GWAS 的差。对它的理解建立在Fisher最初对于无穷小模型（infinitesimal model），即多数变异都只有很小的效应。在GWAS研究中，由于我们所选显著阈值的高低，遗传力或许并不是 消失（ missing ） 而是被隐藏（ hidden ）了。另一种可能则是，人群的异质性（heterogeneity.），因为 h2 GWAS 大多来自包含多群体的meta分析，而遗传效应在这些群体中的异质性也可能使 h2 GWAS 偏低。

如何估计SNP遗传力：

使用GCTA （GREML）来估计SNP-遗传力 SNP Heritability

参考：

An Introduction to Statistical Genetic Data Analysis.