遗传结构 Genetic architecture

1 什么是遗传结构？

人类群体遗传学研究中，“遗传结构”（ ‘genetic architecture ）是指 对于某一表型，影响广义表型遗传力（ broad-sense phenotypic heritability ）的遗传变异的总和特征，这是一个整体上的概念。

具体来说，遗传结构包括了 1. 影响某一表性的变异的数量(#)，2. 对表性影响效应的大小（Beta / OR），3. 群体中这些变异的频率（MAF），以及 4. 这些变异之间或是与环境的相互作用 （上位效应 与 G X E）。

2 遗传结构的种类？

遗传结构通常被描述为 单基因的（monogenic）、寡基因的（oligogenic）、多基因的（polygenic）、或是全基因的（omnigenic），表示一个，若干，大量，几乎全部遗传变异都对表型变异性有贡献。

例如，与二型糖尿病相关的变异均为效应量较小的常见变异，但与一型糖尿病相关的变异则既包括效应量较小的常见变异(common variants)，还包括部分有着较大效应量的低平率变异和稀有变异（low-frequency and rare variants）。

但无论某个性状或疾病，有单基因的、寡基因的、多基因的、还是全基因的遗传结构，这些遗传结构对表型的遗传贡献还是存在本质上的变异性（ variability ）。这些变异性可能是表型测量上的不同或不足与真实生物学异质性的一个方程。因此，对于不同疾病，遗传变异的数量或是其他相关属性都会有很大差异。（注意遗传结构的定义。）

3 了解疾病遗传构建的重要性？

遗传结构在疾病的筛查与诊断，增进生物学理解，药物开发，孟德尔随机化以及基因作图方面都有重要的作用。

4 如何估计某一表型的遗传结构：

目前主要的方法包括GWAS与gene-based tests。

5 什么因素会影响遗传结构？

表型（Phenotype.）：不同的表型与遗传变异的相关联的方式不同，与环境的相互作用不同，对不同表型测量的质量的也不尽相同。这些因素都会导致观测到的遗传结构出现差异。

选择（Selection）：选择是指遗传变异的频率在局部环境中向着有利的方向变化的进化过程。 遗传结构可能会受到以下影响：性状本身的性质，解释方差的变异的相对年龄与效应大小，以及一些群体的特征。

去渠道化（Decanalization.）：Canalization 渠道化是指，虽然某一物种保有大量的遗传变异，并且所处环境也有各种变化，但即使在这种情况下，表型也能保持稳定不变的现象，也就是说表型对于遗传与环境的变化是稳健的。去渠道化则是这个渠道化的逆过程，在某种环境的变化，或者某些效应量极大的遗传变异影响下，上述稳健的系统被破坏，这种长期稳态被破坏时会导致疾病的产生。

参考：

1.Timpson, N. J., Greenwood, C. M. T., Soranzo, N., Lawson, D. J. & Richards, J. B. Genetic architecture: The shape of the genetic contribution to human traits and disease. Nature Reviews Genetics 19, 110–124 (2018).