通过Bivariate LD Score regression估计遗传相关性 genetic correlation

背景回顾：

LD score 回归： 连锁不平衡分数回归 LD score regression

双变量/跨性状LD分数回归（Bivariate/Cross-trait LD Score regression）

简介与原理：

该方法使用GWAS的概括性数据来估计一对表型的遗传相关。该方法基于以下的事实：GWAS检验中，对一个SNP效应量的估计通常也会包含与该SNP成LD的其他SNP的效应，也就是说一个与其他SNP成高LD的SNP，通常也会有更高的卡方检验量。而当我们把卡方检验量替换为，来自两个相关表型的GWAS的Z分数的乘积时，这个事实依然存在。所以基于此，我们可以将单表型的LD分数回归扩展成如下所示的 双变量/跨性状LD分数回归 ：

详细推导见：

Bulik-Sullivan, B., Finucane, H., Anttila, V. et al. An atlas of genetic correlations across human diseases and traits. Nat Genet 47, 1236–1241 (2015). https://doi.org/10.1038/ng.3406

下面简单介绍使用方法：

数据下载，数据清理等步骤与 单表型的LD分数回归基本相同，详见 连锁不平衡分数回归 LD score regression

我们只需要将 单表型的LD分数 中 -h2 的选项改为 -rg， 再加上要估计遗传相关的两个表型的数据清理后的文件即可：

ldsc.py \
--rg scz.sumstats.gz,bip.sumstats.gz \
--ref-ld-chr eur_w_ld_chr/ \
--w-ld-chr eur_w_ld_chr/ \
--out scz_bip

--rg ：计算遗传相关性 （genetic correlation），参数为上一步处理好的数据文件名

--ref-ld-chr ：使用的按染色体号分类的LD score文件名，参数为LD score文件所在文件夹的路径。默认情况下ldsc会在文件名末尾添加染色体号，例如 --ref-ld-chr eur_w_ld_chr/ 的意思就是使用 eur_w_ld_chr/1.l2.ldscore ... eur_w_ld_chr/22.l2.ldscore 这些文件。如果你的染色体号在其他位置，也可以使用@来告诉LDSC，例如 --ref-ld-chr ld/chr@ 。当然也可以用 --ref-ld 来指定一个整体的LD score文件。

--w-ld-chr：指定ldsc回归权重所用的LDscore文件，理论上对于SNPj的LD分数，应当包含这个SNP与其他所有SNP的R2之和，但实际操作中，LD score回归对于计算权重的SNP的选择并不敏感，所以一般情况下我们可以使用与 --ref-ld 与相同的文件。.

--out ： 输出文件的路径与前缀

运行后我们就能得到如下结果：

Genetic Covariance
------------------
Total Observed scale gencov: 0.3644 (0.0368)
Mean z1*z2: 0.1226
Intercept: 0.0037 (0.0071)

Genetic Correlation
-------------------

Genetic Correlation: 0.6561 (0.0605)
Z-score: 10.8503
P: 1.9880e-27

Summary of Genetic Correlation Results
              p1               p2     rg    se       z          p  h2_obs  h2_obs_se  h2_int  h2_int_se  gcov_int  gcov_int_se
 scz.sumstats.gz  bip.sumstats.gz  0.656  0.06   10.85  1.988e-27   0.522      0.053   1.001      0.009     0.004        0.007

Genetic Correlation: 0.6561 (0.0605) 即为我们需要估计的遗传相关

除此之外，LDSC还会输出一个Summary of Genetic Correlation Results，当有多组遗传相关需要估计时，查看该表格会更加方便。

常见问题：

为什么rg会在[-1,1]的范围以外: （https://github.com/bulik/ldsc/issues/78）

ldsc的算法并没有限定[-1,1]的范围，当rg接近一时，加上估计误差有时就会导致rg在范围外

参考：

Bulik-Sullivan, B., Finucane, H., Anttila, V. et al. An atlas of genetic correlations across human diseases and traits. Nat Genet 47, 1236–1241 (2015). https://doi.org/10.1038/ng.3406

https://github.com/bulik/ldsc/wiki/Heritability-and-Genetic-Correlation

相关链接：

基于功能分类分割遗传力 – 分层LD分数回归 Stratified LD score regression