孟德尔随机化系列之一：基础概念 Mendelian randomization I

本文是MR系列的第一篇，孟德尔随机化的简介，该系列会介绍孟德尔随机化的基础概念，统计方法分类，常见误区与实践操作等内容。

目录：

• 1.背景与目的
  • 1.1 明确因果关系
  • 1.2 RCT是金标准，但缺点明显
  • 1.3 孟德尔随机化的本质
• 2.孟德尔随机化的统计学方法 – 工具变量
• 3.核心假设
  • 3.1 关联性假设
  • 3.2 排他性限制
  • 3.3 独立性假设
• 4.孟德尔随机化的优势

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1 背景与目的

1.1目的是明确因果关系

在关联分析中我们时常面对的一个问题便是 我们很难确定一个变量是否是真正的因果变量，而非有其他未观测的因素同时影响这个变量与结果，造成这个变量与结果相关联。在循证医学中，或是制定干预策略时，明确因果性是十分必要的。

这个问题实际上与内生性 endogeneity 相关，包括： 反向因果关系 reverse causation, 忽略的混淆变量造成的偏倚 omitted variable bias due to confounding, 测量误差measurement error, 以及双向因果关系bidirectional causality等等问题。（这里的内生性在统计学上是指在回归分析中，解释变量（x）与误差项相关。）

1.2. RCT是金标准，但缺点明显

一般来说，明确因果关系的金标准时随机对照试验 RCT randomized control trial (RCT)， 即对受试者随机分为对照组和实验组，以研究某个因素的影响。但现实中，要完成随机对照试验的难度非常高，需要大量的人力物力，有时因为伦理问题，对某个因素的研究几乎是不可能的。这时我们就要借助其他方法，而孟德尔随机化就是其中之一。

1.3. 孟德尔随机化与RCT的相似性

孟德尔随机化（MR，Mendelian randomization）便是为了解决以上问题而开发的方法，MR与RCT直接相关，两者有很高的相似性，如下图所示。

孟德尔随机化的核心其实是利用了孟德尔第二定律，也就是自由组合规律(law of independent assortment），当具有两对（或更多对）相对性状的亲本进行杂交，在子一代产生配子时，在等位基因分离的同时，非同源染色体上的基因表现为自由组合，这一过程类似于随机对照试验中的随机分组，所以我个人理解的孟德尔随机化就是 基于孟德尔第二定律的随机对照试验。

2 孟德尔随机化的统计学方法 – 工具变量

孟德尔随机化在统计学上的本质实际是利用工具变量（Instrumental variables）来研究因果性，这一方法常用在经济学研究中。

工具变量简单来说就是，一个与X相关，但与被忽略的混淆因素以及Y不相关的变量。在经济学研究中工具变量可以是政策改革，自然灾害等等，而在遗传学中，这个变量就是基因。

如果一个基因变异Z 是某个暴露因素X的因果变量，并且对结果Y没有直接因果关系，那么这个基因变异Z与结果Y的关联，只能通过X对Y的因果关系而被观察到（X->Y）。

2.1 两阶段最小二乘法

通常我们可以用两阶段最小二乘法（2SLS，2 stage least squared method）来估计X对Y的效应：

考虑一种最简单的单样本的情况，有一个基因变异Z，与Z相关的因素X，以及与Z不相关的结果Y，

我们想探究X与Y之间的因果关系。

第一阶段，X对工具变量进行回归，

第二阶段，Y对第一阶段X的预测值进行回归，

合并后可以化为Y直接对工具变量进行回归。

我们所关心的系数β2SLS实际上也等同于两段协方差的比值

2.2 两样本MR

另一种常见的情况则是两样本MR，如果我们有一个与X相关联的工具变量，我们只有在X对Y有因果关系的情况下，才能观测到这个工具变量与Y的关联。

这意味着βiv,y = βiv,x 乘以 βx,y。也就是说，我们可以不用通过X与Y的回归来估计β，

而是可以简单地通过 βx,y = βiv,y / βiv,x 来计算 X对Y的效应量。

这就意味着与两阶段最小二乘法相对，我们可以利用两个独立的GWAS 的概括性统计量来计算这个比值。这种方法通常叫做两样本MR.

当然MR还有其他更复杂的统计模型方法，这里不做深究，有兴趣的朋友的可以看这篇文章：预留链接

3. 核心假设：

当然，既然是统计模型那就要满足模型的基本假设，通常情况下MR建立在几点基本假设之上，

主要假设：

3.1 遗传变异必须与暴露因素X强相关。（关联性假设），例如：弱工具变量的使用会导致估计出现偏倚。

3.2 遗传变异不能与结果直接相关。(排他性限制)，例如：可能影响因素包括多效性等。

3.3 遗传变异不能与任何可能的混淆因素相关 (独立性假设)，例如：人群分层

其他假设：

3.4 不存在选型交配 No genetic assortative mating，例如：人们经常会与自己教育和经济水平相似的人结婚。

3.5 对所有个体，IV对于X的影响方向是相同的。例如：潜在的上位效应与GxE基因与环境的相互作用都可能会影响此假设。

4. 总结来看，孟德尔随机化以基因型作为工具变量的优势是：

4.1 遗传相关中，因果关系的方向是确定的，遗传多样性导致了不同的表型，反之则不成立

4.2 一般情况下我们所测量的环境暴露因素都或多或少与行为，社会，心理等因素相关，造成偏倚。但遗传变异则不受这些混淆因素影响。

4.3 相对来说，遗传变异与其效应的测量误差较小。

4.4 并不一定要找到因果SNP，一个与因果SNP处于LD的SNP即可满足假设条件。

4.5.目前GWAS的数据相对容易获取。

参考：

Melinda C. Mills, Nicola Barban, and F. C. T. An Introduction to Statistical Genetic Data Analysis. (2020).

Curr Epidemiol Rep . 2017;4(4):330-345. doi: 10.1007/s40471-017-0128-6. Epub 2017 Nov 22.