GWAS中的赢家诅咒与其校正 Winner’s curse correction

GWAS中的赢家诅咒 Winner’s curse

GWAS中的赢家诅咒是指遗传效应的大小由于GWAS中的筛选过程（通过全基因组显著阈值筛选lead SNP）而被系统性地过高估计。

赢家诅咒本用来指代在拍卖中类似的现象。即使一件拍卖品对所有买家来说都有相同的价值（出价是无偏的），最后拍得物品的赢家很可能过高估计了拍卖偏的内在价值。类比于GWAS，lead SNP即为赢家，而它的效应量可能过高估计了真实的遗传效应。

赢家诅咒的校正 WC correction

假设观察到的 $\beta_{Observed}$ 的近似分布为:

$\beta_{Observed} \sim N(\beta_{True},\sigma^2)$

$\beta_{Observed}$ 的一个例子

$c$ : 显著性阈值对应的Z分数

上面的式子等价于

${{\beta_{Observed} - \beta_{True}}\over{\sigma}} \sim N(0,1)$

${{\beta_{Observed} - \beta_{True}}\over{\sigma}}$ 的一个例子

在通过阈值筛选的情况下， $\beta_{Observed}$ 的近似抽样分布（实际上为一个截断正态分布 truncated normal distribution）为：

$f(x,\beta_{True}) ={{1}\over{\sigma}} {{\phi({{{x - \beta_{True}}\over{\sigma}}})} \over {\Phi({{{\beta_{True}}\over{\sigma}}-c}) + \Phi({{{-\beta_{True}}\over{\sigma}}-c})}}$

其中

$|{{x}\over{\sigma}}|\geq c$

$\phi(x)$ : 标准正态分布的概率密度函数
$\Phi(x)$ : 标准正态分布的累积分布函数

从以上的近似抽样分布可以得到，筛选出来的SNP的效应量的期望分布为：

$E(\beta_{Observed}; \beta_{True}) = \beta_{True} + \sigma {{\phi({{{\beta_{True}}\over{\sigma}}-c}) - \phi({{{-\beta_{True}}\over{\sigma}}-c})} \over {\Phi({{{\beta_{True}}\over{\sigma}}-c}) + \Phi({{{-\beta_{True}}\over{\sigma}}-c})}}$

$\beta_{Observed}$ is biased.
偏差的大小由 $\beta_{True}$ , SE $\sigma$ , 以及用于筛选的显著性阈值决定.

公式推导可以参考 Ghosh, A., Zou, F., & Wright, F. A. (2008). Estimating odds ratios in genome scans: an approximate conditional likelihood approach. The American Journal of Human Genetics, 82(5), 1064-1074. 中的Appendix A

用这个式子便可以对效应量进行赢家诅咒的校正。

winnerscurse R包

可以使用这个R包进行赢家诅咒的校正。

https://amandaforde.github.io/winnerscurse/articles/winners_curse_methods.html

参考

Bazerman, M. H., & Samuelson, W. F. (1983). I won the auction but don’t want the prize. Journal of conflict resolution, 27(4), 618-634.
Göring, H. H., Terwilliger, J. D., & Blangero, J. (2001). Large upward bias in estimation of locus-specific effects from genomewide scans. The American Journal of Human Genetics, 69(6), 1357-1369.

Zhong, H., & Prentice, R. L. (2008). Bias-reduced estimators and confidence intervals for odds ratios in genome-wide association studies. Biostatistics, 9(4), 621-634.
Ghosh, A., Zou, F., & Wright, F. A. (2008). Estimating odds ratios in genome scans: an approximate conditional likelihood approach. The American Journal of Human Genetics, 82(5), 1064-1074.

Also see reference: https://amandaforde.github.io/winnerscurse/articles/winners_curse_methods.html

GWAS中的赢家诅咒 Winner’s curse

赢家诅咒的校正 WC correction

winnerscurse R包

参考

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