易感性尺度遗传力与观测尺度遗传力 Liability scale heritability & observed scale heritability

什么是易感性阈值模型？

参考：易感性-阈值模型 Genetic liability, Threshold model

什么是易感性尺度遗传力，以及观测尺度遗传力？

遗传力通常可以基于不能直接观测的易感性尺度（hl2），或是基于可观测的二分型表型（ho2）来计算。

通常遗传学家更为关注基于易感性尺度的遗传力（Liability scale heritability），主要原因是如果使用观测尺度遗传力（observed scale heritability），容易产生较大的偏差，原因有以下几点：

1 对于数量性状（ quantitative traits）来说，测量的尺度与遗传力的表现尺度是一致的（都是连续的），对于二分类性状来说（binary traits）, 病例或对照的状态 (case-control status) 是基于0 -1 尺度的，但遗传力在易感性尺度上才是容易解释的。

2 病例的确定。 在病例对照研究中，通常病例所占的比例都要（远）高于人群中的流行率。但病例的确定通常会对遗传力的估计造成偏差。

如下图所示，A为数量变量的易感性分布，B二分类的形状在人群中（即随机）的易感性分布 ，C为病例对照试验中的 易感性分布 ，刻意地过多纳入病例，会引起遗传力估计上的偏差。

3 SNP的质量控制（QC）。相比于数量性状的研究，病例对照实验的QC更为重要。对于数量性状来说，试验或测量上的误差一般不会与表型值相关，但 病例对照实验 中 病例组与对照组一般都是独立采集的，所以试验误差容易造成病例与其他病例更为相似，对照也与其它对照更为相似。这样人工造成的误差会影响基于基因组相似性计算的遗传力。

如何转换？

详细推导过程可以参考下面这篇文章：

Lee SH, Wray NR, Goddard ME, Visscher PM. Estimating missing heritability for disease from genome-wide association studies. Am J Hum Genet. 2011;88(3):294-305. doi:10.1016/j.ajhg.2011.02.002

Lee SH 等人的文章介绍了转换的方法，当case和control并不是从人群中随机抽取的时候，转换公式如下：

hl2为 易感性尺度的遗传力 ，ho2为 观测尺度遗传力

K为人群中病例的比例（流行率）

P为抽取的样本中病例的比例

z则为正态分布的密度函数的在所取阈值t处的值

使用R进行转换

#K = pop prevalence 人群中流行率
#P = proportion of cases in study 样本中病例比例
#h2 = Heritability estimate (on observed scale) 观测尺度遗传力
#T = liability threshold 易感性阈值
#zv = 正态分布的密度函数的在所取阈值t处的值

K=0.0659
P=0.0659
h2=0.0365
zv <- dnorm(qnorm(K))

h2_liab <- h2 * K^2 * ( 1 - K)^2 / P / (1-P) / zv^2
h2_liab

参考文献：

https://www.pnas.org/content/111/49/E5272

Estimating Missing Heritability for Disease from Genome-wide Association Studies