基于高斯混合模型的关联检验 Bolt-LMM – GWAS方法

Key words:　LMM，高斯混合模型，贝叶斯，无穷小模型，长尾分布

TL；DR

Bolt-LMM对SNP的效应拟合高斯混合模型，该算法使用一种快速的方差近似方法，计算近似的表型残差，并通过回顾性的分数检验统计量检验残差与待检验SNP的关联，这样就构建了表型预测的贝叶斯模型与频率学派关联检验的桥梁。同时，基于LD分数回归，还会对统计量进行调整。

背景：

在bolt-lmm论文发表时已出现的LMM方法有以下的不足：

• 需要大量的计算资源，时间复杂度高。
• 现有模型由于对遗传结构非最优化（suboptimal modeling assumptions regarding the genetic architectures）的假设，会导致power降低。当前标准的线性混合模型是基于无穷小模型（infinitesimal model），该模型假设所有的变异都是效应量很小的因果变异，各效应量相互独立，服从高斯分布，但实际情况中，对于复杂表型，因果loci的数量大约为1000个左右。

为了解决以上问题，Bolt-LMM采取了贝叶斯的观点修改了混合模型，新模型中SNP效应量服从非高斯的先验分布，以更好地反映效应量大小不同的loci的遗传效应。

方法详解：

BOLT-LMM算法包含四个步骤，每一步都需要若干次时间复杂度为O(MN)的迭代。 (1a) 估计方差系数； (1b) 计算无穷小混合模型下的关联统计量 （Bolt-LMM-inf） (2a) 估计高斯混合模型的系数 (2b) 计算高斯混合模型下的关联统计量 （Bolt-LMM）
简要推导：

标准的线性混合模型如下所示：

Y是表型，x是待检验的SNP，g是遗传效应，e是环境因素 在无穷小模型下，遗传效应g可以表示为：

其中XGRM是一个NxM的矩阵，每一列都是某个SNP标准化后的基因型，βGRM是长度为M的向量，包含了SNP的随机效应，效应都从相同的正态分布中抽取，并且整体上服从协方差矩阵如下所示的多元正态分布，

这里BOlt-LMM为了避免近端污染（proximal contamination），采用了LOCO方法。

这个矩阵在习惯上称为GRM，或是亲缘关系矩阵K，于是有：

σg2是方差系数。 环境效应也被认为是独立同分布，服从多元正态分布，

σe2是方差系数，I是单位矩阵。 实际上σg2与σe2是未知的，所以我们要先通过REML来估计。然后计算前瞻性的卡方检验统计量：

其中，

使σg2与σe2为空模型：β=0是的估计值，在LOCO下，检验统计量变为：

BOLT-LMM-inf 无穷小混合模型统计量：

cinf是一个常数的校正因子，由下式估计：

使得，

实际操作中选取30个伪随机的SNP来估计cinf。我们可以将BOLT-LMM-inf统计量视为前瞻性统计量（将表型视为随机）的近似，或是回顾性的统计量（将基因型视为随机，基于SNP构建空模型）
BOLT-LMM 高斯混合模型关联统计量：
我们注意到，

是以下最优无偏估计（BLUP）的表型残差向量的标量倍数，

因此，BOLT-LMM-inf统计量就等价于计算（并调整）待检验的SNP xtest与BLUP残差的相关系数的平方。 混合模型的power是基于以下事实，SNPs是基于对“去噪声”后的表型残差进行检验，即被混合模型估计的其他SNP的效应已经被矫正。我们可以一般化这个过程，定义：

其中 yresidual-LOCO表示拟合标准LMM的高斯混合扩展（用于待测SNP不在一条染色体上的SNP）后的一般化的表型残差向量，C表示校正因子，通过LD分数回归估计，以使得BOLT-LMM的卡方统计量回归后的截距匹配BOLT-LMM-inf的截距。在无穷小模型下，yresidual-LOCO与Vy成正比，BOLT-LMM的卡方统计量即为BOLT-LMM-inf的卡方统计量。
为了定义高斯混合模型LMM扩展，我们首先构建贝叶斯框架下的标准LMM模型，BOLT-LMM-inf的空模型是

其中，SNP效应βm（m是指除m号染色体之外染色体上的SNP）互相独立且服从以下的高斯先验分布

环境效应也互相独立，服从以下分布：

这里BLUP估计等同于计算遗传效应XLOCOβLOCO的后验均值

为了一般化这个模型（非无穷小模型），对于SNP效应，我们采用一个更一般化的先验分布，在BOLT-LMM中，使用了两个高斯分布的spike and slab的混合分布作为先验分布，如下所示：

这种混合更灵活的表示了遗传效应更为典型的长尾分布（heavier-tailed distributions）。 在这个一般化的模型中，后验均值不再与BLUP相一致，但我们仍可以拟合这个贝叶斯模型以或得残差： 

最后将残差带入前面的算式就可以得到BOLT-LMM 高斯混合模型关联统计量。

参考：

Loh, P. R. et al. Efficient Bayesian mixed-model analysis increases association power in large cohorts. Nature Genetics 47, 284–290 (2015).