一，常见疾病-常见变异假说 Common Disease Common Variant Hypothesis
该模型主要是指常见病的易感性主要由中等数量的常见变异引起。此假设有两个关键点，一是常见变异的效应相比于稀有变异应该较小，二是常见变异只有较小效应而常见病又有遗传力的话，那么一定有多个常见变异共同影响疾病易感性。早期的GWAS都是基于这一简单地假设。但这一假设有明显的不足，CDCV无法解释消失的遗传力的问题（ missing heritability ），即基于CDCV的GWAS所发现的常见变异只能解释很小一部分推测的遗传力。所以其他模型也开始得到重视以解决这一问题。
二，主要效应的稀有变异模型 The rare alleles of major effect (RAME) model
RAME 模型主要是指常见病病因其实异质性非常高，也就是说，少量MAF<0.01的稀有变异可以促进疾病的发展。主要效应的原位变异可以解释个位数百分比的遗传力。该模型主要聚焦于由于单倍剂量不足或是功能获得性突变而引起的显性效应，这类效应能使得风险上升两倍或者更多。
三，无穷小模型 The infinitesimal model
近年来GWAS研究中无穷小模型逐渐流行。该模型认为复杂疾病的遗传变异是由于大量的，效应很弱（相对风险低于1.2）的变异引起。该模型解释了丢失的遗传力其实大部分是被隐藏了，由于大量对疾病有较弱效应的变异无法在检验中达到预设的显著阈值。目前很多GWAS关联检验方法都基于这一模型。
四，广义遗传力模型：非加性 GxG 与 GxE 相互作用，以及表观遗传效应
Broad sense heritability model: non-additive G×G and G×E interactions and epigenetic effects
广义遗传力模型认为常见变异的效应与稀有变异的效应不足以解释丢失的遗传力。该模型的主要支持依据就是目前在模式生物数量遗传研究中发现的基因型-基因型相互作用（G×G interactions; 也叫上位效应epistasis），以及基因型-环境相互作用（G×E interactions）。除此以外还包括研究越来越多的表观遗传效应，最为显著的就是亲源效应的遗传贡献，与DNA甲基化的继承。
X轴是SNP在染色体上的位置，Y轴是单个SNP所解释的疾病易感性方差的百分数（注意：一般曼哈顿图中y轴是-log10（P））。1，在CDCV模型中，少量的中等效应的loci会产生很强的信号。2，在RAME模型中，少数的稀有变异的因果效应在个别个体中有较强的效应，但不足以解释大部分方差。3，无穷小模型有少数显著的loci，若干在LD区块中的SNP也会显著。4，如果关联只出现在某种环境中（绿色与橙色的信号），那么在一个同时有两种环境混合的群体中，整体效应就会减弱（如箭头所示），只有很少的关联能够被检测，降低了所能解释的方差。
参考：
https://www.nature.com/articles/nrg3118
GWASLab - GWAS实验室 
感谢博主，您讲的东西非常有用，但是您上传的图都没法加载，请问可以解决一下这个问题么？因为我其实还真的挺需要看图理解一下的。感谢您！
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您好，感谢支持！图片不显示可能是网络的问题吧，我这里可以正常显示的，您也可以看https://zhuanlan.zhihu.com/p/367316921，相同的文章我也会发在知乎上。
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