GWAS检验效能 Power analysis for GWAS

第一类错误，第二类错误以及检验效能

该表列举了零假设 $H_0$ 与统计学检验结果（是否拒绝原假设 $H_0$ ）之间的关系

	H0 为真	H0 为假
不拒绝原假设	真阴性 : $1 - \alpha$	第二类错误 (伪阴性) : $\beta$
拒绝原假设	第一类错误 (伪阳性) : $\alpha$	真阳性 : $1 - \beta$

$\alpha$ : 显著性水平

根据定义，检验效能（ statistical power ）指某检验正确地拒绝零假设的概率，也就是上表中的真阳性（ True positive）。

$Power = Pr ( Reject\ | H_0\ is\ False) = 1 - \beta$

影响检验效能的因素 Factors affecting power

总的样本量 Total sample size
病例与对照的比例 Case and control ratio
变异的效应量大小 Effect size of the variant
风险等位的频率 Risk allele frequency
显著性阈值 Significance threshold

非中心参数 Non-centrality parameter

非中心参数：非中心参数（Non-centrality parameter; NCP）用于描述零假设 $H_0$ 与备择假设 $H_1$ 之间差异的程度。

考虑如下的线性模型：

$y = \mu +\beta x + \epsilon$

误差项的方差为：

$\sigma^2 = Var(y) - Var(x)\beta^2$

通常情况下单个SNP所能解释的表型的方差是极其有限的，所以我们可以近似地认为

$\sigma^2 \thickapprox Var(y)$

在哈迪温伯格平衡下，有

$Var(x) = 2f(1-f)$

$f$ : 该变异的等位频率（allele frequency）

自由度为1的 $\chi^2$ 分布的非中心参数NCP则为

$\lambda = ({{\beta}\over{SE_{\beta}}})^2$

数量表型的检验效能

$\lambda = ({{\beta}\over{SE_{\beta}}})^2 \thickapprox N \times {{Var(x)\beta^2}\over{\sigma^2}} \thickapprox N \times {{2f(1-f) \beta^2 }\over {Var(y)}}$

显著性阈值: $C = CDF_{\chi^2}^{-1}(1 - \alpha,df=1)$

$CDF_{\chi^2}^{-1}(x)$ : $\chi^2$ 分布的累积分布函数的反函数

$Power = Pr(\lambda > C ) = CDF_{\chi^2}(C, ncp = \lambda,df=1)$

$CDF_{\chi^2}(x, ncp= \lambda)$ : 非中心参数NCP为 $\lambda$ 的 $\chi^2$ 分布的累积分布函数

病例对照表型的检验效能 Power for large-scale case-control genome-wide association studies

设

$P_{case}$ : 在病例中风险等位的频率 Risk allele frequency in cases
$N_{case}$ : 病例的样本量 Number of cases. The total allele count for cases is then $2N_{case}$ .
$P_{control}$ : 在对照中风险等位的频率 Risk allele frequency in controls
$N_{control}$ : 对照的样本量 Number of control. The total allele count for control is then $2N_{control}$ .

这种情况下零假设为 : $P_{case} = P_{control}$ ，即风险等位的频率在病例中与对照中是一样的。

检验两个正态分布的比例的不同时，所用的统计量为

$z = {{P_{case} - P_{control}}\over {\sqrt{ {{P_{case}(1 - P_{case})}\over{2N_{case}}} + {{P_{control}(1 - P_{control})}\over{2N_{control}}} }}}$

显著性阈值: $C = \Phi^{-1}(1 - \alpha / 2 )$

$Power = Pr(|Z|>C) = 1 - \Phi(-C-z) + \Phi(C-z)$

计算GWAS统计效能的网页工具 GAS power calculator

GAS power calculator工具实现了上述的计算方法，可以通过网页工具，指定参数后进行计算。

GAS power calculator

示例：

参考

https://cloufield.github.io/GWASTutorial/20_power_analysis/
Skol, A. D., Scott, L. J., Abecasis, G. R., & Boehnke, M. (2006). Joint analysis is more efficient than replication-based analysis for two-stage genome-wide association studies. Nature genetics, 38(2), 209-213.
Johnson, J. L., & Abecasis, G. R. (2017). GAS Power Calculator: web-based power calculator for genetic association studies. BioRxiv, 164343.
Sham, P. C., & Purcell, S. M. (2014). Statistical power and significance testing in large-scale genetic studies. Nature Reviews Genetics, 15(5), 335-346.