哈迪-温伯格平衡精确检验 HWE

哈迪-温伯格平衡

回顾：哈迪温伯格平衡 Hardy– Weinberg equilibrium

哈迪-温伯格平衡精确检验检验原理

假设有N个无亲缘关系的样本（对应有2N个等位）

在哈迪温伯格平衡下，在N个样本的群体中观察到有 $n_{AB}$ 个样本为AB基因型的精确概率为：

$P(N_{AB} = n_{AB} | N, n_A) = {{2^{n_{AB}}}N!\over{n_{AA}!n_{AB}!n_{BB}!}} \times {{n_A!n_B!}\over{n_A!n_B!}}$

计算哈迪温伯格平衡精确检验的统计量时，我们需要把概率小于观察到的概率（ $n_{AB}$ 个样本为AB基因型）的情况的概率进行加和，如下所示：

$P_{HWE} = \sum_{n^{*}_{AB}} I[P( N_{AB} = n_{AB}|N, n_A)$

$\geqq P(N_{AB} = n^{*}_{AB} | N, n_A)] \times P(N_{AB} = n^{*}_{AB} | N, n_A)$

$I(x)$ 为一个指示函数. 如果x为真, $I(x) = 1$ ; 否则, $I(x) = 0$ .

实际使用软件计算时，通常会采用一些近似方法来避免大量的计算，可以参考PLINK中的HWE的算法。

使用PLINK进行HWE检验

PLINK提供了计算哈迪温伯格平衡精确检验的统计量--hardy以及基于统计量进行过滤--hwe的选项：

plink \
    --bfile ${genotypeFile} \
    --hardy \
    --out plink_results

输出结果如下， P列即为哈迪温伯格平衡精确检验的结果：

$ head plink_results.hwe
 CHR              SNP     TEST   A1   A2                 GENO   O(HET)   E(HET)            P 
   1      1:13273:G:C  ALL(NP)    C    G             1/61/442    0.121   0.1172       0.7113
   1      1:14599:T:A  ALL(NP)    A    T             1/88/415   0.1746   0.1626       0.1625
   1      1:14604:A:G  ALL(NP)    G    A             1/88/415   0.1746   0.1626       0.1625
   1      1:14930:A:G  ALL(NP)    G    A             4/409/91   0.8115   0.4851    1.679e-61
   1      1:69897:T:C  ALL(NP)    T    C            7/111/386   0.2202   0.2173            1
   1      1:86331:A:G  ALL(NP)    G    A             0/88/416   0.1746   0.1594      0.02387
   1      1:91581:G:A  ALL(NP)    A    G          137/228/139   0.4524      0.5      0.03271
   1     1:122872:T:G  ALL(NP)    G    T            1/259/244   0.5139   0.3838     8.04e-19
   1     1:135163:C:T  ALL(NP)    T    C             1/91/412   0.1806   0.1675       0.1066

或者可以通过--hwe 1e-6 直接过滤掉P小于1e-6的SNP

plink \
    --bfile ${genotypeFile} \
    --hwe 1e-6 \
    --out plink_results

参考

https://www.cog-genomics.org/plink/1.9/dev#exact

https://www.cog-genomics.org/plink/1.9/basic_stats#hardy

Wigginton, J. E., Cutler, D. J., & Abecasis, G. R. (2005). A note on exact tests of Hardy-Weinberg equilibrium. The American Journal of Human Genetics, 76(5), 887-893. Link